Эксенатид аналоги

Активное вещество ‘Эксенатид’



Оценка качества услуги: ( 4.91 ); исполненные заказы: ( 92% ).

Аптека ‘Нова Вита’. Активное вещество ‘эксенатид’.

Оценка качества услуги: ( 4.91 ); исполненные заказы: ( 83% ).

Оглавление:

Аптека ‘Нео-фарм’. Активное вещество ‘эксенатид’.

Оценка качества услуги: ( 4.84 ); исполненные заказы: ( 82% ).

Аптека ‘Лаборатория красоты’. Активное вещество ‘эксенатид’.

Оценка качества услуги: ( 4.86 ); исполненные заказы: ( 77% ).

Аптека ‘Нова Вита’. Активное вещество ‘эксенатид’.

Оценка качества услуги: ( 4.75 ); исполненные заказы: ( 81% ).

Аптека ‘Коптевская’. Активное вещество ‘эксенатид’.

Оценка качества услуги: ( 4.67 ); исполненные заказы: ( 74% ).



Аптека ‘Руфарма’. Активное вещество ‘эксенатид’.

Эксенатид — механизмы действия, эффекты и области применения:

Сегодня в аптеках

Желаем Вам доброго здоровья!

Синонимическая и аналоговая замена. Подбор аналогов, дженериков, синонимов.

Замена по активному-действующему веществу ‘эксенатид’.

Поиск ‘эксенатид’ в аптеках Москвы.

ОГРНИП300158, ИНН257, ОКВЭД 72

Источник: http://amt-apteka.ru/sinonim/qksenatid.html



Баета в Москве

Инструкция

Гипогликемический препарат. Эксенатид (эксендин-4) представляет собой миметик инкретина и является 39-аминокислотным амидопептидом. Инкретины, такие как глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), усиливают глюкозозависимую секрецию инсулина, улучшают функцию β-клеток, подавляют неадекватно повышенную секрецию глюкагона и замедляют опорожнение желудка после попадания их в общий кровоток из кишечника. Эксенатид является мощным миметиком инкретина, который вызывает усиление глюкозозависимой секреции инсулина и оказывает другие гипогликемические эффекты, присущие инкретинам, что позволяет улучшать гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Аминокислотная последовательность эксенатида частично соответствует последовательности человеческого ГПП-1, в результате чего он связывается и активирует рецепторы ГПП-1 у человека, что приводит к усилению глюкозозависимого синтеза и секреции инсулина из β-клеток поджелудочной железы с участием циклического АМФ и/или других внутриклеточных сигнальных путей. Эксенатид стимулирует высвобождение инсулина из β-клеток в присутствии повышенных концентраций глюкозы.

По химической структуре и фармакологическому действию эксенатид отличается от инсулина, производных сульфонилмочевины, производных D-фенилаланина и меглитинидов, бигуанидов, тиазолидиндионов и ингибиторов альфа-глюкозидазы.

Эксенатид улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа за счет следующих механизмов.

При гипергликемических состояниях эксенатид усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина из β-клеток поджелудочной железы. Эта секреция инсулина прекращается по мере снижения концентраций глюкозы в крови и приближения ее к норме, тем самым уменьшается потенциальный риск гипогликемии.



Секреция инсулина в течение первых 10 минут (в ответ на повышение гликемии), известная как «первая фаза инсулинового ответа», специфично отсутствует у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Кроме того, утрата первой фазы инсулинового ответа является ранним нарушением функции β-клеток при сахарном диабете 2 типа. Введение эксенатида восстанавливает или значительно усиливает как первую, так и вторую фазу инсулинового ответа у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа на фоне гипергликемии введение эксенатида подавляет избыточную секрецию глюкагона. Однако эксенатид не нарушает нормального глюкагонового ответа на гипогликемию.

Было показано, что введение эксенатида приводит к снижению аппетита и уменьшению потребления пищи; подавляет моторику желудка, что ведет к замедлению его опорожнения.

У больных сахарным диабетом 2 типа терапия эксенатидом в сочетании с метформином, тиазолидиндионом и/или препаратами сульфонилмочевины приводит к снижению концентрации глюкозы в крови натощак, постпрандиальной глюкозы крови, а также показателя HbA1c, улучшая тем самым гликемический контроль у данных пациентов.

После п/к введения эксенатида в дозе 10 мкг пациентам с сахарным диабетом 2 типа эксенатид быстро всасывается и достигает средних Сmax через 2.1 ч, которая составляет 211 пг/мл, AUCo-inf составляет 1036 пг × ч/мл. При воздействии эксенатида AUC возрастает пропорционально увеличению дозы с 5 мкг до 10 мкг, при этом не наблюдается пропорциональное возрастание Сmах. Одинаковое воздействие наблюдалось при п/к введении эксенатида в область живота, бедра или предплечья.



Vd эксенатида после п/к введения составляет 28.3 л.

Метаболизм и выведение

Эксенатид преимущественно выводится за счет клубочковой фильтрации с последующим протеолитическим распадом. Клиренс эксенатида равен 9.1 л/ч. Конечный Т1/2 составляет 2.4 ч. Эти фармакокинетические характеристики эксенатида не зависят от дозы. Измеряемые концентрации эксенатида определяются приблизительно в течение 10 ч после введения дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов со слабо или умеренно выраженным нарушением функции почек (ККмл/мин) клиренс эксенатида значимо не отличается от клиренса у пациентов с нормальной функцией почек; поэтому проводить коррекцию дозы препарата не требуется. Однако у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, средний клиренс снижен до 0.9 л/ч (по сравнению с 9.1 л/ч у здоровых субъектов).



Поскольку эксенатид в основном выводится почками, считается, что нарушение функции печени не изменяет концентрации эксенатида в крови.

Возраст не оказывает влияния на фармакокинетические характеристики эксенатида. Поэтому пожилым пациентам не требуется проводить коррекцию дозы.

Фармакокинетика эксенатида у детей младше 12 лет не изучалась.

В фармакокинетическом исследовании у подростков в возрасте от 12 до 16 лет с сахарным диабетом 2 типа при назначении эксенатида в дозе 5 мкг значения фармакокинетических параметров были сходны с таковыми у взрослых.

Между мужчинами и женщинами клинически значимых различий в фармакокинетике эксенатида не наблюдается.

Фармакокинетика эксенатида у представителей разных рас практически не изменяется. Коррекцию дозы с учетом этнического происхождения проводить не требуется.

Не наблюдается заметной корреляции между индексом массы тела (ИМТ) и фармакокинетикой эксенатида. Коррекцию дозы с учетом ИМТ проводить не требуется.

— сахарный диабет 2 типа в качестве монотерапии в дополнение к диете и физической нагрузке для достижения адекватного гликемического контроля.

— сахарный диабет 2 типа в качестве дополнительной терапии к метформину, производному сульфонилмочевины, тиазолидиндиону, комбинации метформина и производного сульфонилмочевины, или метформина и тиазолдиндиона в случае недостижения адекватного гликемического контроля.

— сахарный диабет 1 типа или наличие диабетического кетоацидоза;

— почечная недостаточность тяжелой степени (КК<30 мл/мин);



— наличие тяжелых заболеваний ЖКТ с сопутствующим гастропарезом;

— период лактации (грудное вскармливание);

— детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата у детей не установлена);

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.



При передозировке (доза в 10 раз выше максимальной рекомендованной дозы) наблюдались следующие симптомы: тяжелая тошнота и рвота, а также быстрое развитие гипогликемии.

Лечение: проводят симптоматическую терапию, включая парентеральное введение глюкозы в случае выраженной гипогликемии.

Препарат Баета ® необходимо применять с осторожностью у пациентов, принимающих внутрь препараты, требующие быстрого всасывания из ЖКТ, т.к. Баета ® может вызывать задержку опорожнения желудка. Пациентам следует рекомендовать принимать внутрь препараты, действие которых зависит от их пороговой концентрации (например, антибиотики), не менее чем за 1 ч до введения эксенатида. Если такие препараты необходимо принимать с пищей, то следует принимать их во время тех приемов пищи, когда эксенатид не вводят.

При одновременном назначении дигоксина (0.25 мг 1 раз/сут) с препаратом Баета ® снижается Сmах дигоксина на 17%, а Тmах увеличивается на 2.5 ч. Однако AUC в равновесном состоянии не изменяется.

На фоне введения препарата Баета ® AUC и Сmах ловастатина уменьшались приблизительно на 40% и 28% соответственно, а Тmах увеличивалось приблизительно на 4 ч. Совместное назначение препарата Баета ® с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы не сопровождалось изменениями липидного состава крови (ЛПВП-холестерина, ЛПНП-холестерина, общего холестерина и ТГ).



У пациентов с легкой или умеренной артериальной гипертензией, стабилизирующейся на фоне приема лизиноприла (5-20 мг/сут), препарат Баета ® не изменял AUC и Сmах лизиноприла при равновесном состоянии. Тmах лизиноприла при равновесном состоянии увеличивалось на 2 ч. Не наблюдалось изменений показателей среднесуточного систолического и диастолического АД.

Отмечено, что при введении варфарина через 30 мин после препарата Баета ® Тmах увеличивалось примерно на 2 ч. Клинически значимого изменения Сmах и AUC не наблюдалось.

Применение препарата Баета ® в сочетании с инсулином, производными D-фенилаланина, меглитинида или ингибиторами альфа-глюкозидазы не изучалось.

Не следует вводить препарат после приема пищи. Не рекомендуется в/в или в/м введение препарата.

Препарат Баета ® не следует применять, если в растворе обнаруживаются частицы или если раствор мутный или имеет окрашивание.



Ввиду потенциальной иммуногенности лекарственных средств, содержащих белки и пептиды, на фоне терапии препаратом Баета ® возможна выработка антител к эксенатиду. У большинства пациентов, у которых отмечалась продукция таких антител, их титр снижался по мере продолжения терапии и оставался низким в течение 82 недель. Наличие антител не влияет на частоту и типы регистрируемых побочных эффектов.

Пациенты должны быть информированы о том, что лечение препаратом Баета ® может привести к снижению аппетита и/или массы тела, и что из-за этих эффектов нет необходимости изменять режим дозирования.

В доклинических исследованиях на мышах и крысах не выявлено канцерогенного действия эксенатида. При применении у крыс дозы, в 128 раз превышающую дозу у человека, отмечено численное увеличение С-клеточных аденом щитовидной железы без каких-либо признаков малигнизации, что было связано с увеличением продолжительности жизни подопытных животных, получающих эксенатид.

Сообщалось о редких случаях нарушения функции почек, включающих повышение содержания сывороточного креатинина, развитие почечной недостаточности, усугубление течения хронической и острой почечной недостаточности; при этом иногда требовалось проведение гемодиализа. Некоторые из указанных явлений наблюдались у пациентов, получавших один или более фармакологических препаратов, оказывающих влияние на почечную функцию/водный обмен и/или на фоне других нежелательных явлений, способствующих нарушению гидратации, таких как тошнота, рвота и/или диарея. Сопутствующие препараты включали ингибиторы АПФ, НПВС, мочегонные препараты. При назначении симптоматической терапии и отмене препарата, предположительно являвшегося причиной патологических изменений, нарушенная функция почек восстанавливалась. При проведении доклинических и клинических исследований эксенатида данных, свидетельствующих о его прямой нефротоксичности, не обнаружено.

Сообщалось о редких случаях острого панкреатита на фоне приема препарата Баета ® . Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: непрекращающиеся сильные боли в животе. При назначении симптоматической терапии наблюдалось разрешение острого панкреатита.



Пациенты перед началом лечения препаратом Баета ® должны ознакомиться с прилагаемым к препарату «Руководством по использованию шприц-ручки».

Источник: http://www.rusanalogi.ru/preparaty/baeta

Аналоги эксенатида

Владельцы патента RU:

Изобретение относится к новым аналогам эксенатида общей формулы Н-HisGlyGluGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnNleGluGluGluAlaValArgLeuPhe-IleGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerGlyXProProProSer-ol, где Х выбирают из L-Ala или D-Ala, которые могут быть использованы для лечения сахарного диабета, а также для лечения и профилактики диабетической нефропатии и сердечной недостаточности. Полученные аналоги более стабильны, чем эксенатид, обладают высокой инсулинотропной активностью, а также имеют высокую активность в отношении выделения почкой ионов натрия без потери ионов калия, усиливают выделение ионов кальция и магния, выделение осмотически свободной воды. Эти свойства могут быть полезны для восстановления водно-солевого обмена наряду с нормализацией гликемии. 2 з.п. ф-лы, 7 ил., 4 табл.

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано, в фармакологии в качестве лекарственных средств для лечения сахарного диабета, а также для лечения и профилактики диабетической нефропатии и сердечной недостаточности.



Сахарный диабет представляет собой группу метаболических заболеваний, характеризующихся патологически повышенным уровнем глюкозы в крови, который возникает вследствие дефектов в секреции инсулина, действии инсулина, или обоих дефектах. Число больных сахарным диабетом в мире в конце 1999 года составляломлн. человек, и это число по прогнозам к 2025 году может удвоиться [1]. Диагностическим критерием сахарного диабета является повышение концентрации глюкозы в плазме венозной и капиллярной крови натощак >7,8 ммоль/л или в цельной венозной или капиллярной крови >6,7 ммоль/л; через 2 ч после нагрузки глюкозой (перорально 75 г) уровень глюкозы в плазме венозной крови >11,1 ммоль/л (200 мг/100 мл) и в плазме капиллярной крови >12,2 ммоль/л (220 мг/100 мл); в цельной венозной крови >10,0 (180 мг/100 мл) и в цельной капиллярной крови >11,1 ммоль/л (200 мг/100 мл). Главная цель лечения сахарного диабета заключается в поддержании нормального уровня глюкозы в крови. Для этой цели, как известно, используются различные лекарственные средства, например, сульфонилмочевины, метформин и инсулин. Эксенатид является одним из лекарственных средств, эффективность лечения которым инсулинонезависимого сахарного диабета является доказанной в клинических испытаниях на людях.

Эксенатид представляет собой полипептид, известный первоначально под названием экзендин-4 (exendin-4), способ выделения которого из яда ящерицы Heloderma suspectum и аминокислотная последовательность HGEGTFTSDL SKQMEEEAVR LFIEWLKNGG PSSGAPPPS-NH2, впервые были опубликованы в апреле 1992 [2]. Экзендин-4 является представителем семейства инкретиновых пептидов и обладает широким спектром активностей, таких как увеличение секреции инсулина, усиление переработки глюкозы, подавление аппетита, замедление перемещения пищи из желудка и т.д.

Известны области применения эксенатида: так, в патенте US[3] раскрывается применение эксенатида (имеет также название экзендин-4) для стимуляции выделения инсулина с эффективностью большей, чем эндогенный гормон GLP-1. В описании изобретения приведенные примеры подтверждают, что эксенатид эффективен для лечения сахарного диабета.

В дальнейшем были обнаружены другие терапевтические эффекты эксенатида: снижение веса [4], снижение моторики и замедление опорожнения желудка [5, 6], а также инотропное и диуретическое действие эксенатида [7, 8, 9]. Описано применение эксенатида для лечения поликистоза яичника [10, 11, 12], лечения и профилактики нефропатии [13, 14], профилактики и лечения сердечной аритмии [15], для дифференцировки клеток костного мозга [16], лечения сахарного диабета у беременных [17, 18], для модуляции уровня триглицеридов и лечения дислипидемии [19, 20], подавления секреции глюкагона [21, 22], для дифференцировки неинсулинопроизводящих клеток в инсулинопроизводящие [23]. Заявка [24] описывает применение эксенатида, агонистов и антагонистов эксенатида для воздействия на центральную нервную систему. Патенты [25, 26] описывают применение эксенатида и его агонистов для снижения всасывания пищи. Заявка [27] описывает стабилизированные соединения эксенатида. Патенты [28, 29] описывают новые применения эксенатида (экзендина и агонистов экзендина).

Однако из всех описанных выше терапевтических эффектов эксенатида, основньм при его применении является лечение инсулинонезависимого сахарного диабета. Вместе с тем, его применение имеет ряд существенных недостатков, таких как необходимость частого применения в виде инъекций (дважды в день ежедневно), высокая стоимость эксенатида, и наличие ряда побочных эффектов, например, индивидуальная непереносимость и тошнота. Кроме того, терапевтическая эффективность эксенатида ограничена его высокой токсичностью, и достижение эффективного снижения (нормализации) глюкозы в крови, первая и главная цель лечения сахарного диабета, ограничивается невозможностью использования высоких доз эксенатида.

Поэтому существует задача создания новых аналогов эксенатида, имеющих меньшую стоимость, большую эффективность, и без побочных эффектов эксенатида.



Заявки [30, 31, 32] описывают новые фармацевтические композиции с применением эксенатида (экзендина). Основным недостатком описанных в них фармацевтических композиций является введение дополнительных веществ в лекарственную форму, что приводит к увеличению стоимости таких препаратов.

Заявки [33, 34] описывают модифицированный экзендин и агонисты экзендина. Заявки [35, 36] описывают новые соединения агонистов экзендина. Заявка [37] описывает новые пептидные аналоги GLP-1 и эксенатида. Заявки [38, 39] описывают новые производные инсулинотропного пептида эксенатида (экзендин-4). Заявка [40] описывает экзендин и агонисты экзендина пролонгированного действия. Заявка [41] описывает новые пептид-агонисты с активностью GLP-1 и эксенатида. Заявка [42] описывает новый аналог эксенатида. Заявка [43] описывает новые аналоги эксенатида для лечения сахарного диабета. Заявка [44] описывает новые производные эксенатида. Заявка [45] описывает новые аналоги эксенатида. Заявки [46, 47] описывают новые соединения агонистов эксенатида. Заявка [48] описывает новые разновидности эксенатида для лечения диабета. Основньм недостатком аналогов эксенатида, описанных в указанных патентах, является возможность ферментативного расщепления по С-концевой аминокислотной последовательности.

Заявка [49] описывает новые аналоги пептида GLP-1 и эксенатида. Заявки [50, 51 ] описывают новый аналог эксенатида с действием на головной мозг. Основным недостатком указанных аналогов является использование пептидных препаратов в более высоких дозах, чем сам эксенатид.

Заявка [52] описывает новые пептиды, аналоги эксенатида для снижения уровня глюкозы в крови. Заявка [53] описывает новые инсулинотропные пептиды пролонгированного действия, аналоги эксенатида. Заявка [54] описывает новые пептиды для снижения уровня глюкозы в крови, аналоги эксенатида. Основным недостатком аналогов эксенатида, описанных в указанных патентах, является необходимость дополнительных модификаций пептидной молекулы, дополнительных стадий синтеза таких препаратов.

Ближайшим аналогом заявленного изобретения является Международная заявка (WO — публикация: WO 2009/А; патент Кореи) [55], выбранная в качестве прототипа, в которой общим с заявляемым изобретением является синтез аналогов эксенатида.



Основным недостатком известного изобретения является необходимость использования в синтезе неприродных синтетических кислот, таких как дезамино-гистидин, β-гидрокси-имидазо-пропионовая кислота, β-карбокси-имидазо-пропионовая кислота, имидазо-уксусная кислота и диметил-гистидин, что усложняет схему синтеза и приводит к увеличению стоимости лекарственного препарата на основе таких производных эксенатида.

В заявленном изобретении описываются аналоги эксенатида с заменами аминокислот в положениях 14 и 35, а также имеющие модификацию аминокислотного остатка в положении 39.

Известно, что пептидные молекулы в плазме крови подвергаются ферментативному расщеплению, что приводит к заметной потере биологической активности. Для предотвращения этого процесса, в частности, в пептиде заменяют некоторые L-аминокислоты на D-аминокислоты ([56] — замена в GLP-1 Аlа(8) на D-Ala для устойчивости по отношению к DPP-IV). Следовательно, замены некоторых L-аминокислот на D-аминокислоты в эксенатиде будут приводить к большей устойчивости по отношению к ферментативному расщеплению.

Водный раствор эксенатида имеет слабокислую реакцию (рН <5) (см. фармакопейную статью по препарату БАЕТА). В кислых водных растворах пептидные молекулы более подвержены различным химическим модификациям, например, таким как деамидирование и гидролиз. Следовательно, уменьшение количества амидных групп в молекуле будет приводить к большей стабильности препарата.

В заявке на патент США [57] описаны продукты деградации эксенатида, имеющие в своей структуре окисленный метионин в положении 14. Также представлен аналог эксенатида с заменой Met(14) на Leu(14) [58], но этот пептид менее активен и имеет более короткое время жизни по сравнению с эксенатидом. Следовательно, актуален поиск других аналогов с заменой метионина в положении 14.



При этом желательно, чтобы новые стабильные аналоги эксенатида обладали большими терапевтическими возможностями по сравнению с уже известными аналогами. Кроме того, такие соединения окажутся предпочтительными для практического применения, если они будут стабильны при хранении и использовании. В некоторых приспособлениях для введения лекарств, таких как шприцы-ручки или гидрогелевые импланты, пептиды не должны подвергаться распаду при хранении в водных растворах или во влажной среде в течение нескольких месяцев.

Изменения в первичной структуре пептидов, которые приводят к увеличению стабильности этих препаратов, также могут приводить к серьезным изменениям в их биологических свойствах, например, связыванию со специфическими рецепторами, активации рецепторов и т.д. Каждое из таких свойств может влиять на изменение активности этих соединений. Новые стабильные аналоги эксенатида должны обладать не меньшей эффективностью по сравнению с эксенатидом.

Новые агонисты эксенатида получены с использованием единой синтетической схемы, пригодной для получения различных аналогов данного пептида.

Техническим результатом заявленного изобретения является создание новых, более стабильных, аналогов эксенатида, обладающих не меньшей биологической активностью, чем у прототипа, которые могут стать основой для использования в качестве лекарственных средств. Полученные аналоги обладают высокой способностью нормализации концентрации глюкозы в крови после нагрузки глюкозой, а также имеют высокую активность в отношении выделения почкой ионов натрия без потери ионов калия, усиливают выделение ионов кальция и магния, выделение осмотически свободной воды, что не было описано ранее для других известных аналогов эксенатида. Эти свойства могут быть полезны для восстановления водно-солевого обмена наряду с нормализацией гликемии.

Технический результат в заявленном изобретении достигается тем, что используются соединения формулы:

H-HisGlyGluGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnNleGluGluGluAlaValArgLeuPheIleGlu-TrpLeuLysAsnGlyGIyProSerSerGlyXProProProSer-ol, обладающие инсулинотропным и диуретическим действием.



Кроме этого, технический результат достигается тем, что в соединении, обладающим инсулинотропным и диуретическим действием используют L-Ala: Н-HisGlyGluGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnNleGluGluGluAlaValArgLeuPheIleGlu-TrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerGlyAlaProProProSer-ol (Соединение I)

Помимо этого, технический результат достигается тем, что в соединении, обладающим инсулинотропным и диуретическим действием используют D-Ala: Н-HisGlyGluGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnNleGluGluGluAlaValArgLeuPheIleGlu-TrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerGlyD-AlaProProProSer-ol (Соединение II).

Полная последовательность заявленных аналогов I и II была получена карбодиимидной конденсацией в растворе соответствующих защищенных фрагментов 1-34 и 35-39. Общий для этих аналогов фрагмент 1-34 был получен конденсацией фрагментов 1-4 и 5-34 твердофазным конвергентным методом на 2-хлортритилхлоридной смоле с использованием DIC/HOBt. Опытный образец полученного пептида деблокировали в смеси TFA:TIS:EDT:H2O. Чистота по ВЭЖХ составила 85% пик молекулярного иона в масс-спектре MALDI-TOF соответствовал расчетному (Фиг.1), результаты аминокислотного анализа представлены в таблице 1.

Фрагменты(H-AlaProProProSer(tBu)ol и H-D-AlaProProProSer(tBu)ol) синтезированы классическим методом в растворе. Дипептид ВосРrоРrоОН был получен в результате взаимодействия сукцинимидного эфира N-трет-бутилоксикарбонилпролина и натриевой соли пролина в смеси тетрагидрофуран-вода. BocProProProOH был получен в результате взаимодействия сукцинимидного эфира дипептида и натриевой соли пролина. Трет-бутилоксикарбонильная группа была удалена действием раствора трифторуксусной кислоты в дихлорметане. При взаимодействии в диоксане сукцинимидного эфира N-бензилоксикарбонилаланина или N-бензилоксикарбонил-D-аланина и трифторацетата трипептида в присутствии диизопропилэтиламина были получены соответствующие тетрапептиды, которые были использованы в карбодиимидной конденсации с O-трет-бутил-серинолом. Бензилоксикарбонильная группа с полученных соединений была удалена каталитическим гидрогенолизом в метаноле.

Fmoc-Ser(tBu)-ol получали по типичной методике восстановления карбоксильной группы борогидридом натрия [59].



Очистку фрагментов H-AlaProProProSer(tBu)ol и H-D-AlaProProProSer(tBu)ol осуществляли с помощью обращённофазной ВЭЖХ. Чистота пептидов составила более 95%, пики молекулярного ионов в масс-спектрах MALDI-TOF соответствовали расчетным, величины химических сдвигов протонов и углеродов по спектрам ЯМР представлены в таблице 2.

После обработки полученных защищенных последовательностей 1-39 смесью TFA:TIS:EDT:H2O (полное удаление защитных групп) проводилась очистка с помощью обращеннофазной ВЭЖХ. Для подтверждения структур полученных соединений был проведен аминокислотный анализ (таблица 1) и определен молекулярный вес с помощью масс-спектрометрии (MALDI-TOF) (Фиг.2 и 3).

Технический результат подтвержден многочисленными экспериментальными исследованиями по синтезу заявляемых аналогов эксенатида и изучению их биологической активности.

Для получения аналога (I) были использованы конвергентный твердофазный метод синтеза и классический синтез в растворе. 39-аминокислотная последовательность эксенатида была разбита на фрагменты. Метионин в положении 14 был заменен на норлейцин, амид серина в положении 39 был заменен на серинол. Часть фрагментов синтезировали твердофазным методом с использованием Fmoc-/tBu- стратегии на 2-хлортритилхлоридной смоле, фрагментбыл получен как твердофазным методом, так и классическим методом в растворе. Финальную конденсацию фрагментов 1-34 ипроводили в растворе, контролируя степень протекания реакции с помощью ВЭЖХ.

После деблокирования в смеси TFA:TIS:EDT:H20 и очистки обращеннофазной ВЭЖХ получили целевой пептид с чистотой 98%. Пик молекулярного иона в масс-спектре MALDI-TOF соответствовал расчетному.



Для получения аналога (II) были использованы конвергентный твердофазный метод синтеза и классический синтез в растворе. 39-аминокислотная последовательность эксенатида была разбита на фрагменты. Метионин в положении 14 был заменен на норлейцин, L-аланин в положении 35 был заменен на D-аланин, амид серина в положении 39 был заменен на серинол. Часть фрагментов синтезировали твердофазным методом с использованием Fmoc-/tBu- стратегии на 2-хлортритилхлоридной смоле, фрагментбыл получен как твердофазным методом, так и классическим методом в растворе. Финальную конденсацию фрагментов 1-34 ипроводили в растворе, контролируя степень протекания реакции с помощью ВЭЖХ.

После деблокирования в смеси TFA:TIS:EDT:H2O и очистки обращеннофазной ВЭЖХ получили целевой пептид с чистотой 97%. Пик молекулярного иона в масс-спектре MALDI-TOF соответствовал расчетному.

Водные буферные растворы соединений I и II были инкубированы при 40°С и рН 7 в течение 3-х месяцев. Аликвоты этих растворов периодически отбирались и анализировались с помощью ВЭЖХ. За весь период исследования деградация пептидов составила <3% (<10% в течение месяца в заявке на патент [60). Таким образом, показано, что соединения I и II более стабильны, чем эксенатид и аналоги эксенатида, известные ранее.

Проверка инсулинотропного действия соединений I и II.

Инсулинотропное действие аналогов I и II определяли по изменению уровня глюкозы в крови. Эксперименты выполнены на крысах линии Вистар (Rattus norvegicus var. albino), возраст 4-6 месяцев, масса телаг. Утром за день до эксперимента крысы, как обычно, получали корм, а в течение последующего времени до проведения опыта им не давали пищи при свободном доступе к воде. Проведение опытов выполнено в соответствии с международными стандартами по работе с экспериментальными животными и одобрено этическим комитетом ИЭФБ РАН. Исследование гипогликемического действия препаратов проводилось на наркотизированных крысах, для того чтобы исключить влияние стрессорных воздействий во время эксперимента на уровень глюкозы в крови. Для наркоза крысам внутрибрюшинно вводили 6 мл/кг массы тела смеси 0.75% нембутала и 0.37% хлоралозы. Через 30 мин после введения наркоза у крыс брали каплю капиллярной крови из хвоста и определяли уровень глюкозы с помощью тест-полосок (глюкометр Accu-Chek Go, Roche, Швейцария).



Эксенатид и его аналоги (14-Nlе-35-L-Аlа-39-Serinol-эксенатид (I) и H-Nle-35-D-Ala-39- Seriol-эксенатид (II)) растворяли в 0.9%-ном растворе хлорида натрия до концентрации 1-5 мкг/мл и инъецировали внутримышечно в объеме 1 мл/кг массы тела. Контрольной группе животных вводили тот же объем 0.9%-ного раствора хлорида натрия. Через 15 мин после введения препаратов крысам внутрибрюшинно вводили 3 мл/кг 50%-ного раствора глюкозы (1.5 г глюкозы/кг массы тела). Животным группы контроля внутрибрюшинно вводили 3 мл/кг 0.9%-ного раствора хлорида натрия. Через 15, 30 и 60 минут после введения глюкозы у крыс из хвоста брали пробы капиллярной крови и определяли концентрацию в них глюкозы с помощью глюкометра.

Статистическую обработку осуществляли с использованием программы Statistica 6.0. Все данные представлены в виде М±σ. Значимость различий показателей между группами оценивали по тесту ANOVA и критерию Ньюмена-Кейлса для множественных сравнений (при p<0.05).

Таким образом, показано, что у соединений I и II при большей устойчивости удельная активность в нормализации концентрации глюкозы в крови на фоне сахарной нагрузки сохраняется на уровне эксенатида.

Проверка влияния соединений I и II на функции почек.

Влияние аналогов I и II на функции почек определяли по измерению выделения ионов, диуретической активности и осморегулирующей функции почек. Эксперименты проведены на ненаркотизированных крысах линии Вистар (Rattus norvegicus var. albino), возраст 4-6 месяцев, масса телаг. Аналоги эксенатида (14-Nle-35-L-Ala-39-Serinol-эксенатид (I) и 14-Nlе-35-D-Аlа-39-Seriol-эксенатид (II)) растворяли в 0.9%-ном растворе хлорида натрия и вводили внутримышечно в дозе 2 мкг/кг массы тела. Животным группы контроля вводили 0.9%-ный раствор хлорида натрия. Животные помещались в клетки-пеналы с проволочным дном, через отверстия которого моча стекала по воронке в пробирку. Выделение мочи регистрировали при спонтанном мочеотделении, измеряли объем мочи, концентрацию в ней ионов натрия, калия, магния, кальция и осмоляльность. Кровь брали по окончании экспериментов из сонной артерии под эфирным наркозом.

В пробах сыворотки крови и мочи осмоляльность определяли криоскопическим методом на микроосмометре 3300 (Advanced Instruments, Inc., США), концентрацию ионов натрия и калия — на пламенном фотометре Corning-410 (Великобритания) в воздушно-пропановом пламени, ионов магния и кальция — в воздушно-ацетиленовом пламени на атомном абсорбционном спектрофотометре Hitachi-508 (Япония).

Статистическую обработку осуществляли с использованием программы Statistica 6.0. Все данные представлены в виде М±о. Значимость различий показателей между группами оценивали по тесту ANOVA и критерию Ньюмена-Кейлса для множественных сравнений (при p<0.05).

После инъекции крысам аналогов эксенатида отмечался выраженный рост диуреза (Фиг.4) экскреции осмотически активных веществ (табл.4) и натрия (Фиг.5). Несколько увеличилось выведение катионов магния и кальция (табл.4), в то время как экскреция калия достоверно не отличалась от уровня в контроле (Фиг.6).

Суммарная реабсорбция осмотически свободной воды за 2 часа экспериментов не изменялась. При анализе динамики экскреции/реабсорбции осмотически свободной воды было выявлено, что в первые 30 мин действия препаратов отмечается значительное снижение реабсорбции осмотически свободной воды в почке и появление в моче осмотически свободной воды. После 45 мин действия инъецированных пептидов происходит смена экскреции осмотически свободной воды на её интенсивную реабсорбцию (Фиг.7).

Полученные результаты исследований показали, что соединения I и II имеют высокую селективную ионорегулирующую и диуретическую активности, которые не были описана для других известных аналогов эксенатида. Клинически ценным является усиление экскреции жидкости и натрия почкой в сочетании с сохранением калия в организме, поскольку это благоприятствует снижению артериального давления и не вызывает неблагоприятных побочных эффектов, связанных с гипокалиемией.

Таким образом, заявленные аналоги эксенатида I и II:

1) более стабильны, чем эксенатид и аналоги эксенатида (патент [60]);

2) обладают высокой инсулинотропной активностью;

3) имеют высокую активность в отношении выделения почкой ионов натрия, выделения воды в сочетании с сохранением ионов калия, выделения ионов кальция и магния, что не было описано для других известных аналогов эксенатида.

1. Diabetes mellitus, WHO information. Fact Sheet №138, Reviewed November (1999)

2. Eng, J. et al., Isolation and Characterization of Exendin-4, an Exendin-3 Analogue, from Heloderma suspectum Venom. J. Biol. Chem., Vol. 267, Issue 11,, Apr, 1992.

3. USExendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same

4. US8 Exendin formulations for weight reduction

5. USMethod for regulating gastrointestinal motility

6. USUse of exendins and agonists thereof for the reduction of food intake

7. US8 Inotropic and diuretic effects of GLP-1 and GLP-1 agonists

8. USInotropic and diuretic effects of exendin

9. JP8 Inotropic and diuretic effects of exendin and GLP-1

10. US8 Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome

11. MX0 Compounds for treatment of metabolic disorders

12. US0 Therapeutic agent for polycystic ovary syndrome (PCOS)

13. JP7 Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome

14. US3 Compositions for the treatment and prevention of nephropathy

15. AU6 Prevention and treatment of cardiac arrhythmias

16. AU8 Bone marrow cell differentiation

17. US3 Long-acting exendins and exendin agonists

18. US1 Use of exendins and agonists thereof for the treatment of gestational diabetes mellitus

19. JP7 Use of exendins and agonists thereof for modulation of triglyceride levels and treatment of dyslipidemia

20. US4 Use of exendins and agonists thereof for modulation of triglyceride levels and treatment of dyslipidemia

21. USMethod for regulating gastrointestinal motility

22. RUMethod for inhibiting glucagon

23.US1 Differentiation of non-insulin producing cells into insulin producing cells by GLP-1 or exendin-4 and uses thereof

24. PTNovel exendin agonist compounds

25. LUUse of exendins and agonists thereof for the reduction of food intake

26. US6 Use of exendins and agonists thereof for the reduction of food intake

27. US9 Stabilized exendin-4 compounds

28. US1 Exendins, exendin agonists, and methods for their use

29. EPUse of a composition comprising an exendin or a compound derived therefrom and a pharmaceutical carrier

30. CANovel exendin agonist formulations and methods of administration thereof

31. EPUse of a composition comprising an exendin or a compound derived therefore and a pharmaceutical carrier

32. US0 Novel exendin agonist formulations and methods of administration thereof

33. USModified exendins and exendin agonists

34. CNModified exendin and exendin agonists

35. USNovel exendin agonist formulations and methods of administration thereof

36. CNCell lead, cell assemly using the same and combined cell

37. US3 Glp-1 exendin-4 peptide analogs and uses thereof

38. CNDerivatives of exendin

39. US6 Derivatives of the insulinotropic peptide exendin-4 and methods of production thereof

40. US3 Long-acting exendins and exendin agonists

41. US7 Novel peptide agonists of GLP-1 activity

42. CNApplication of insulinotropic peptide Exendin 4 analog and its salt

43.USExendin analogues, processes for their preparation and medicaments containing them

44. EPGLP-1 derivatives of GLP-1 and exendin with protracted profile of action

45. US4 Lyophilized formulations of exendins and exendin agonist analogs

46. USNovel exendin agonist compounds

47. USNovel exendin agonist compounds

48. DETruncated versions of exendin peptide(s) for treating diabetes

49. USGLP-1 exendin-4 analogs and uses thereof

50. USA novel peptide with effects on cerebral health

51. US5 Novel peptide with effects on cerebral health

52. EPPeptides that lower blood glucose levels

53. US61 Mucosal delivery of stabilized formulations of exendin

54. EPPeptides for lowering blood glucose levels

55. KR0 Insulinotropic peptide derivative wherein its N-terminal ammo acid is modified (прототип)

56. CA0 Modified GLP-1 peptides with increased biological potency

57. US19 Stabilized exendin-4 compounds

58. Hargrove et. al., Biological activity of AC3174, a peptide analog of exendin-4. Regulatory Peptides 141 (2

59. Tetrahedron Letters, Vol 32, №7, pp.,1991

60. CA7 Exendin analogs

1. Соединение формулы:

где X выбирают из L-Ala или D-Ala,

обладающее инсулинотропным и диуретическим действием.

2. Соединение формулы по п.1, где Х представляет собой L-Ala:

3. Соединение формулы по п.1, где Х представляет собой D-Ala:

Источник: http://www.findpatent.ru/patent/242/.html

Баета — официальная инструкция по применению

Регистрационный номер:

Торговое название препарата:

Международное непатентованное название (МНН):

Лекарственная форма

Раствор для подкожного введения.

Состав

1 мл раствора содержит:

активное вещество: эксенатид 250 мкг;

вспомогательные вещества: натрия ацетата тригидрат 1,59 мг, уксусная кислота 1,10 мг, маннитол 43,0 мг, метакрезол 2,20 мг, вода для инъекций q.s. до 1 мл.

Описание

Бесцветный прозрачный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Гипогликемическое средство — агонист рецепторов глюкагоноподобного полипептида.

Фармакологические свойства

Эксенатид (эксендин-4) представляет собой агонист рецепторов глюкагоноподобного полипептида и является 39-аминокислотным амидопептидом. Инкретины, такие как глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), усиливают глюкозозависимую секрецию инсулина, улучшают функцию бета-клеток, подавляют неадекватно повышенную секрецию глюкагона и замедляют опорожнение желудка после попадания их в общий кровоток из кишечника. Эксенатид является мощным миметиком инкретина, который вызывает усиление глюкозозависимой секреции инсулина и оказывает другие гипогликемические эффекты,присущие инкретинам, что позволяет улучшать гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Аминокислотная последовательность эксенатида частично соответствует последовательности человеческого ГПП-1, в результате чего он связывается и активирует рецепторы ГПП-1 у человека, что приводит к усилению глюкозозависимого синтеза и секреции инсулина из бета-клеток поджелудочной железы с участием циклического АМФ и/или других внутриклеточных сигнальных путей. Эксенатид стимулирует высвобождение инсулина из бета-клеток в присутствии повышенной концентрации глюкозы. По химической структуре и фармакологическому действию эксенатид отличается от инсулина, производных сульфонилмочевины, производных D-фенилаланина и меглитинидов, бигуанидов, тиазолидиндионов и ингибиторов альфа-глюкозидазы.

Эксенатид улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа за счёт следующих механизмов.

Глюкозозависимая секреция инсулина: при гипергликемических состояниях эксенатид усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Эта секреция инсулина прекращается по мере снижения концентрации глюкозы в крови и приближения её к норме, тем самым уменьшается потенциальный риск гипогликемии.

Первая фаза инсулинового ответа: секреция инсулина в течение первых 10 минут, известная как «первая фаза инсулинового ответа», отсутствует у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Кроме того, утрата первой фазы инсулинового ответа является ранним нарушением функции бета-клеток при сахарном диабете 2 типа. Введение эксенатида восстанавливает или значительно усиливает как первую, так и вторую фазу инсулинового ответа у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Секреция глюкагона: у пациентов с сахарным диабетом 2 типа на фоне гипергликемии введение эксенатида подавляет избыточную секрецию глюкагона. Однако, эксенатид не нарушает нормального глюкагонового ответа на гипогликемию.

Потребление пищи: введение эксенатида приводит к снижению аппетита и уменьшению потребления пищи.

Опорожнение желудка: было показано, что введение эксенатида подавляет моторику желудка, что приводит к замедлению его опорожнения. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа терапия эксенатидом в монотерапии и в сочетании с метформином и/или препаратами сульфонилмочевины приводит к снижению концентрации глюкозы в крови натощак, постпрандиальной концентрации глюкозы крови, а также показателя HbA1c улучшая тем самым гликемический контроль у данных пациентов.

После подкожного введения пациентам с сахарным диабетом 2 типа эксенатид быстро всасывается и достигает средних максимальных концентраций в плазме через 2,1 часа. Средняя максимальная концентрация (Сmax) составляет 211 пг/мл и полная площадь под кривой «концентрация-время» (AUC0-int) составляет 1036 пг х ч/мл после подкожного введения дозы 10 мкг эксенатида. При воздействии эксенатида AUC возрастает пропорционально увеличению дозы с 5 мкг до 10 мкг, при этом не наблюдается пропорциональное возрастание Сmax. Одинаковое воздействие наблюдалось при подкожном введении эксенатида в область живота, бедра или плеча.

Объём распределения эксенатида после подкожного введения составляет 28,3 л.

Метаболизм и выведение

Эксенатид преимущественно выводится за счёт клубочковой фильтрации с последующим протеолитическим распадом. Клиренс эксенатида равен 9,1 л/ч и конечный период полувыведения составляет 2,4 часа. Эти фармакокинетические характеристики эксенатида не зависят от дозы. Измеряемые концентрации эксенатида определяются приблизительно в течение 10 часов после введения дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов со слабо или умеренно выраженным нарушением почечной функции (клиренс креатининамл/мин) клиренс эксенатида значимо не отличается от клиренса у субъектов с нормальной почечной функцией; поэтому проводить коррекцию дозы препарата не требуется. Однако, у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, средний клиренс снижен до 0,9 л/ч (по сравнению с 9,1 л/ч у здоровых субъектов).

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку эксенатид в основном выводится почками, считается, что нарушение печёночной функции не изменяет концентрации эксенатида в крови. Пожилые Возраст не оказывает влияния на фармакокинетические характеристики эксенатида. Поэтому пожилым пациентам не требуется проводить коррекцию дозы.

Дети Фармакокинетика эксенатида у детей не изучалась.

Подростки (от 12 до 16 лет)

В фармакокинетическом исследовании, проводившемся с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа в возрастной категории от 12 до 16 лет, назначение эксенатида в дозе 5 мкг сопровождалось фармакокинетическими показателями, сходными с таковыми, наблюдавшимися во взрослой популяции.

Между мужчинами и женщинами клинически значимых различий в фармакокинетике эксенатида не наблюдается. Раса Раса не оказывает заметного влияния на фармакокинетику эксенатида. Коррекцию дозы с учётом этнического происхождения проводить не требуется.

Пациенты с ожирением

Не наблюдается заметной корреляции между индексом массы тела (ИМТ) и фармакокинетикой эксенатида. Коррекцию дозы с учётом ИМТ проводить не требуется.

Показания к применению

Сахарный диабет 2 типа в качестве монотерапии в дополнение к диете и физической нагрузке для достижения адекватного гликемического контроля.

Сахарный диабет 2 типа в качестве дополнительной терапии к метформину, производному сульфонилмочевины, тиазолидиндиону, комбинации метформина и производного сульфонилмочевины или метформина и тиазолидиндиона в случае отсутствия адекватного гликемического контроля. Сахарный диабет 2 типа в качестве дополнительной терапии к комбинации препаратов базального инсулина и метформина для улучшения гликемического контроля.

Противопоказания

  • Гиперчувствительность к эксенатиду или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата
  • Сахарный диабет 1 типа или наличие диабетического кетоацидоза
  • Тяжелая степень почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин)
  • Наличие тяжелых заболеваний желудочно-кишечного тракта с сопутствующим парезом желудка
  • Беременность и грудное вскармливание
  • Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата БАЕТА® у детей не установлена)
  • Острый панкреатит

С осторожностью: панкреатит в анамнезе.

Способ применения и дозы

Препарат БАЕТА® вводится подкожно в область бедра, живота или плеча.

Начальная доза составляет 5 мкг, которую вводят два раза в сутки в любой момент в течение 60-минутного периода времени перед утренним и вечерним приёмом пищи. Не следует вводить препарат после приёма пищи. В случае пропуска инъекции препарата лечение продолжается без изменения дозы.

Через 1 месяц после начала лечения дозу препарата БАЕТА® можно увеличить до 10 мкг два раза в сутки.

При совместном назначении препарата БАЕТА® с метформином, тиазолидиндионом или с комбинацией этих препаратов, исходная доза метформина и/или тиазолидиндиона может не меняться. В случае комбинации препарата БАЕТА® с производным сульфонилмочевины может потребоваться снижение дозы производного сульфонилмочевины с целью снижения риска гипогликемии.

В случае комбинации препарата БАЕТА® с препаратом инсулина может потребоваться снижение дозы препарата инсулина с целью снижения риска гипогликемии.

Побочное действие

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10%); нечасто (>0,1%,<1%); редко (>0,01%, <0,1%); очень редко (<0,01%).

Очень часто кожная реакция в месте инъекции (зуд);

Часто- тошнота, рвота, диарея, диспепсия, снижение аппетита, головокружение;

Редко- кожные реакции в месте инъекции (сыпь, покраснение). При применении препарата БАЕТА® в качестве монотерапии, частота возникновения случаев гипогликемии составляла 5% по сравнению с 1% плацебо. Большинство эпизодов гипогликемии по интенсивности были слабыми или умеренными.

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10%); нечасто (>0,1%,<1%); редко (>0,01%, <0,1%); очень редко (<0,01%).

Очень часто — тошнота, рвота, диарея, гипогликемия (в комбинации с производным сульфонилмочевины), кожная реакция в месте инъекции (зуд);

Часто — диспепсия, дрожь, головокружение, головная боль, снижение аппетита, слабость, гастроэзофагеальный рефлюкс;

Нечасто — боли в животе, вздутие живота, отрыжка, запоры, нарушение вкусовых ощущений, метеоризм;

Редко — сонливость, кожные реакции в месте инъекции (сыпь, покраснение), дегидратация (в большинстве случаев связанная с тошнотой, рвотой и/или диареей), ангионевротический отек, острый панкреатит, нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность, усугубление течения хронической почечной недостаточности, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови);

Очень редко- анафилактическая реакция. Сообщалось о нескольких случаях повышения времени свёртывания крови при одновременном применении варфарина и эксенатида, нечасто сопровождающегося кровотечениями. Так как частота гипогликемии увеличивается при совместном назначении препарата БАЕТА® с производным сульфонилмочевины, необходимо предусмотреть снижение дозы производного сульфонилмочевины при увеличении риска гипогликемии. Большинство эпизодов гипогликемии по интенсивности были слабыми или умеренными и купировались пероральным приёмом углеводов. В целом, побочные эффекты по интенсивности были слабыми или умеренными и не приводили к отмене лечения. Чаще всего регистрируемая тошнота слабой или умеренной интенсивности была дозозависимой и уменьшалась с течением времени, не мешая повседневной активности.

Спонтанные постмаркетинговые сообщения

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактическая реакция (очень редко).

Нарушения питания и обмена веществ: дегидратация, обычно ассоциированная с тошнотой, рвотой и/или диареей, снижение массы тела.

Нарушения со стороны нервной системы: дисгевзия, сонливость.

Нарушения со стороны пищеварительной системы:

отрыжка, запор, метеоризм, острый панкреатит (редко; в том числе, в очень редких случаях – некротизирующий или геморрагический).

Нарушения со стороны мочевыделительной системы:

изменение функции почек, в том числе острая почечная недостаточность, усугубление хронической почечной недостаточности, нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки:

макулезные кожные высыпания, папулезные кожные высыпания, кожный зуд, крапивница, ангионевротический отек, алопеция.

Отклонения от нормы, выявленные в лабораторных исследованиях:

повышение международного нормализованного отношения (при комбинировании с варфарином), в некоторых случаях ассоциировавшееся с развитием кровотечений. <

Передозировка

При передозировке (доза в 10 раз выше максимальной рекомендованной дозы) наблюдались следующие симптомы: тяжёлая тошнота и рвота, а также быстрое снижение концентрации глюкозы в крови (гипогликемия).

Лечение: симптоматическое, включая внутривенное введение раствора декстрозы в случае выраженной гипогликемии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Препарат БАЕТА® необходимо применять с осторожностью у пациентов, принимающих перорально препараты, требующие быстрого всасывания в желудочно-кишечном тракте, так как БАЕТА® может вызывать задержку опорожнения желудка.

Пациентам следует рекомендовать принимать пероральные препараты, действие которых зависит от их пороговой концентрации (например, антибиотики), не менее чем за 1 час до введения эксенатида. Если такие препараты нужно принимать с пищей, следует принимать их во время тех приёмов пищи, когда БАЕТА® не вводится.

При одновременном назначении дигоксина (0,25 мг один раз в сутки) с препаратом БАЕТА® снижается Сmax дигоксина на 17 %, а Tmax увеличивается на 2,5 часа. Однако, общее фармакокинетическое воздействие при равновесном состоянии (AUC) не изменяется.

На фоне введения препарата БАЕТА® AUC и Сmax ловастатина снижались приблизительно на 40 % и 28 % соответственно, а Tmax увеличивалось приблизительно на 4 часа. Совместное назначение препарата БАЕТА® с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы не сопровождалось изменениями липидного состава (ЛПВП-холестерина, ЛПНП-холестерина, общего холестерина и триглицеридов).

У пациентов с лёгкой или умеренной артериальной гипертензией, стабилизируемой лизиноприлом (5-20 мг/ сутки), препарат БАЕТА® не изменял AUC и Сmax лизиноприла при равновесном состоянии. Tmax лизиноприла при равновесном состоянии увеличивалось на 2 часа. Не наблюдалось изменений показателей среднесуточного систолического и диастолического артериального давления крови.

Отмечено, что при введении варфарина через 35 минут после препарата БАЕТА® Tmax увеличивалось примерно на 2 часа. Клинически значимого влияния на Сmax или AUC не наблюдалось.

Другие гипогликемические препараты

Применение препарата БАЕТА® в сочетании с производными D-фенилаланина, меглитинидами или ингибиторами альфа-глюкозидазы не изучалось.

Особые указания

Препарат БАЕТА® не следует вводить после приёма пищи. Не рекомендуется внутривенное или внутримышечное введение препарата.

Препарат БАЕТА® не следует применять, если в растворе обнаруживаются частицы, если раствор мутный или имеет окрашивание.

Ввиду потенциальной иммуногенности лекарственных средств, содержащих белки и пептиды, на фоне терапии препаратом БАЕТА® возможна выработка антител к эксенатиду. У большинства пациентов, у которых отмечалась продукция таких антител, их титр снижался по мере продолжения терапии и оставался низким в течение 82 недель.

Пациенты должны быть информированы о том, что лечение препаратом БАЕТА® может привести к снижению аппетита и/или массы тела, и что из-за этих эффектов нет необходимости изменять режим дозирования. Потеря массы тела более чем на 1,5 кг в неделю наблюдалась примерно у 5% пациентов, принимавших эксенатид в клинических исследованиях. Такая интенсивность потери массы тела может быть опасной.

В доклинических исследованиях на мышах и крысах не выявлено канцерогенного действия эксенатида. При применении у крыс дозы, в 128 раз превышающую дозу у человека, отмечено численное увеличение С-клеточных аденом щитовидной железы без каких-либо признаков малигнизации, что было связано с увеличением продолжительности жизни подопытных животных, получающих эксенатид.

Сообщалось о редких случаях нарушения функции почек, включающих повышение сывороточной концентрации креатинина, развитие почечной недостаточности, усугубление течения хронической и острой почечной недостаточности; при этом иногда требовалось проведение гемодиализа. Некоторые из указанных явлений наблюдались у пациентов, получавших один или более фармакологических препаратов, оказывающих влияние на почечную функцию/водный обмен и/или на фоне других нежелательных явлений, способствующих нарушению гидратации, таких как тошнота, рвота и/или диарея.

Сопутствующие медикаменты включали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, нестероидные противовоспалительные средства, мочегонные препараты. При назначении симптоматической терапии и отмене препарата, предположительно являвшегося причиной патологических изменений, нарушенная функция почек восстанавливалась. При проведении доклинических и клинических исследований эксенатида данных, свидетельствующих о его непосредственной нефротоксичности, не обнаружено.

Сообщалось о редких случаях острого панкреатита на фоне применения препарата БАЕТА®. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: непрекращающиеся сильные боли в области живота. В случае подозрения на панкреатит, лечение эксенатидом должно быть остановлено.

При назначении симптоматической терапии наблюдалось разрешение острого панкреатита, но отмечались также очень редкие случаи некротизирующего или геморрагического панкреатита. Лечение эксенатидом не рекомендуется при наличии у пациента подтвержденного панкреатита.

Пациенты перед началом лечения препаратом БАЕТА® должны ознакомиться с прилагаемым к препарату «Руководством по использованию шприц-ручки».

Форма выпуска

Раствор для подкожного введения 250 мкг/мл в шприц-ручке по 1,2 мл или 2,4 мл. По одной шприц-ручке вместе с инструкцией по применению препарата и руководством по использованию шприц-ручки в пачке картонной.

Условия хранения

При температуре 2-8 °С.

Находящийся в употреблении препарат в шприц-ручке хранить при температуре не выше 25 °С не более 30 дней. Не замораживать. Предохранять от воздействия света.

Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

НАИМЕНОВАНИЕ И ЮРИДИЧЕСКИЙ АДРЕС ДЕРЖАТЕЛЯ (ВЛАДЕЛЬЦА) РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

АстраЗенека ЮК Лимитед, Великобритания 2 Кингдом Стрит, Лондон W2 6BD, Великобритания AstraZeneca UK Limited, United Kingdom 2 Kingdom Street, London W2 6BD, United Kingdom

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

Бакстер Фармасьютикал Солюшнс ЭлЭлСи, США

927 Саут Карри Пайк, Блумингтон, Индиана, 47403, США

Baxter Pharmaceutical Solutions LLC, USA

927 South Curry Pike, Bloomington, Indiana 47403, USA

ФАСОВЩИК (ПЕРВИЧНАЯ УПАКОВКА)

1. Бакстер Фармасьютикал Солюшнс ЭлЭлСи, США 927 Саут Карри Пайк, Блумингтон, Индиана, 47403, США Baxter Pharmaceutical Solutions LLC, USA 927 South Curry Pike, Bloomington, Indiana 47403, USA (заполнение картриджа)

2. Шарп Корпорейшн, США 7451 Киблер Вей, Аллентаун, Пенсильвания, 18106, США Sharp Corporation, USA 7451 Keebler Way, Allentown, Pennsylvania, 18106, USA (сборка картриджа в шприц-ручку)

УПАКОВЩИК (ВТОРИЧНАЯ (ПОТРЕБИТЕЛЬСКАЯ) УПАКОВКА)

Энестия Бельджиум Эн-Ви, Бельгия

Клокнерстраат 1, Хамонт-Ахель, В-3930,

Бельгия Enestia Belgium NV, Belgium

Klocknerstraat 1, Hamont-Achel, B-3930, Belgium

ВЫПУСКАЮЩИЙ КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА

АстраЗенека ЮК Лимитед, Великобритания

Силк Роуд Бизнес Парк, Макклсфилд, Чешир, SK10 2NA, Великобритания

AstraZeneca UK Limited, United Kingdom brSilk Road Business Park, Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA, United Kingdom

Наименование, адрес организации, уполномоченной держателем или владельцем регистрационного удостоверения лекарственного препарата для медицинского применения на принятие претензий от потребителя:

Представительство АстраЗенека ЮК Лимитед, Великобритания,

в г. Москве и ООО АстраЗенека Фармасьютикалз

Источник: http://medi.ru/instrukciya/byetta_13417/